无需分离，多步连续合成含氟API
研究背景
图1. 一锅法合成
N-酰基吡唑是容易获得的羧酸替代物，适合在温和的碱性条件下通过烯醇化形成α-官能化。在一锅法中，吡唑基团很容易被不同的亲核试剂取代，如醇、胺和水，从而得到羧酸衍生物形式的α-三氟甲硫基化。
图2. 连续流合成
为了使整个过程更加方便和实用，作者设想进一步改进该方法，直接易获得的羧酸开始，进行叠缩连续流动工艺开发。
02连续工艺开发
2.1 N-芳基吡唑连续工艺研究
作者使用PTFE盘管反应器（外径1.58mm，内径0.78mm），将盘管浸入加热至所需温度的油浴中，在连续流动条件下研究羧酸转化成相应的N-酰基吡唑。
在一些探索性测试中，研究了不同的溶剂和流速，从表1结果中可以看到，在DCM溶剂中控制停留时间仅为2min，产物1就可以获得95%的收率。
表1. N-芳基吡唑连续工艺研究
兼顾连续工艺中的下游步骤，作者研究了其它溶剂体系发现，THF/CH3CN/DCM混合溶剂在制备N-酰基吡唑方面是最佳的（92%产率，停留时间2分钟）。
2.2 三氟甲硫基化连续工艺研究
图3. 三氟甲硫基化连续工艺研究
在确定了高产率制备活性酯的条件后，作者进一步研究了三氟甲硫基化步骤。
将含有4-溴苯基乙酸吡唑酰胺（反应物1）作为模型底物，通过PEEK三通接头连接到500μ管式反应器上。将反应器出口的产物吡唑衍生物3收集在含有苄胺的小瓶中，再搅拌2小时，得到N-苄基酰胺4（产物4）。并在色谱纯化后，通过19F NMR评估产率。
作者通过对反应溶剂、催化碱、反应温度和流速进行优化。
表2. 三氟甲硫基化连续工艺优化
实验给出的最佳的反应条件为：反应温度45℃，三乙胺为催化碱，以THF/乙腈混合反应溶剂，停留时间15min，可获得大于83%收率的产物（表2）。
2.3 叠缩工艺开发
合并前两步反应，不进行中间分离，将两步反应连续化。
图3. 两步连续工艺优化
作者对工艺参数进行进一步优化，使用少量过量的N-SCF3邻苯二甲酰亚胺（1.5mol/当量），在30°C条件下操作，可获得70%的总产率。
2.4 底物拓展
在相同的实验条件下，作者成功地实现了其它酰胺的流动多步合成。
图4：底物拓展
从羧酸开始，连续合成α-三氟甲硫基N-苄基和N-烷基酰胺总产率可达到50-70%。可能归因于胺的空间位阻性质，制备N,N-二烷基酰胺9的收率较低。
03研究总结
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使用市售的芳基乙酸和N-（ 三氟甲硫基）邻苯二甲酰亚胺，成功地开发了合成α-三氟甲硫代酯和酰胺的连续叠缩工艺；
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与间歇反应相比，无需中间分离，微反应器技术成功地用于连续氟化衍生物的多步骤工艺，产率高，反应时间短；
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基于N-酰基吡唑作为活性羧酸的高度通用性，该方法有望为开发其它叠缩工艺提供进一步的机会，以获得各种有用的衍生物；
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学术界和工业界对活性药物成分（API）的大规模合成越来越感兴趣，流动化学作为一种强大的技术得到了蓬勃发展。
